Sistema de receptor de serotonina 5HT2A en Dreaming

Los sistemas 5HT2A pueden regular las experiencias de sueño.

Ya en 2004, hice la afirmación de que el receptor 2A de la serotonina (5HT2AR) sería crucial para los mecanismos cerebrales del sueño REM y la fenomenología peculiar de los sueños (McNamara, 2004). ¿Por qué es este reclamo importante? Si podemos identificar un mecanismo farmacológico que altere confiablemente la fenomenología del sueño, podemos potencialmente desarrollar tratamientos farmacológicos para esos trastornos.

¿Cuál es la evidencia de que la señalización de 5HT2A es particularmente importante para la fenomenología del sueño REM? Bueno, hay una clase de medicamentos que se unen al receptor 5HT2A con bastante fuerza. Estos son los llamados antipsicóticos atípicos. La administración de estos agentes antipsicóticos que antagonizan el receptor 5HT2A mejora la función cortical, elimina las alucinaciones y mejora la sintomatología esquizofrénica. Estos hechos clínicos sugieren que los mecanismos de señalización 5HT2A en realidad pueden producir los estados cognitivos alucinatorios y extraños asociados con la psicosis. Dado el hecho de que algunos sueños son como estados psicóticos o alucinatorios, puede ser que también sean producidos por la señalización 5HT2A.

El sueño REM se asocia con la desactivación de una porción de la corteza prefrontal. Esa desactivación (en REM) puede estar mediada, en parte, por la señalización del receptor 5HT2A, aunque no conozco ninguna evidencia experimental directa para esta afirmación. Existe alguna evidencia indirecta de que los sistemas de señalización del receptor 5HT2A están implicados en la regulación de REM. Se han encontrado sitios de receptores 5HT2A en neuronas de activación / desactivación REM colinérgicas en el tronco encefálico. La inyección directa de agentes (en estas células REM on-off) que bloquean o mejoran la señalización de 5HT2A también cambia el número de episodios REM que experimenta el animal.

El receptor 5HT2A, sin embargo, ejerce sus mayores efectos farmacológicos sobre las funciones corticales. El receptor se encuentra en grandes densidades dentro de las neuronas de proyección piramidales de la corteza prefrontal y las áreas de asociación sensorial de la corteza.

Los agonistas de 5HT2A más potentes y comunes son las llamadas drogas psicodélicas como la psilocibina y el LSD. La administración de estos agentes a voluntarios humanos produce una variedad de fenómenos perceptuales inusuales y estados alucinatorios similares a los sueños. El efecto más importante de estas drogas es a veces la “disolución del ego”: una profunda alteración en el sentido del yo y las fronteras corporales. La disolución del ego puede ser una experiencia positiva o aterradora. En la disolución positiva del ego, el individuo suelta un sentido limitado de sí mismo y se identifica con un sentido enriquecido del yo. La intensidad de la experiencia de disolución del ego predice la magnitud de los cambios perceptuales y cognitivos asociados con la experiencia psicodélica.

Kraehenmann et al. (2017) han demostrado que la extravagancia cognitiva (es decir, la presencia de eventos improbables, imposibles o incongruentes durante una experiencia determinada) común a ambos sueños y experiencias de LSD se correlaciona con otros aspectos de la experiencia psicodélica como la disolución del ego y Depende de la activación del receptor 5-HT2A.

En algunos sueños REM ocurre una pérdida transitoria de agencia o disolución del ego. La volición, la agencia o los estados intencionales del soñador parecen bloqueados o dañados. La parálisis motora bien conocida asociada con REM probablemente contribuya a algo de este sentido de deterioro de la función en los sueños, pero igual de importantes podrían ser los cambios corticales asociados con REM.

Se sabe que los cambios cerebrales funcionales al someterse a REM implican una regulación a la baja de la corteza dorsolateral prefrontal, parietal y motora suplementaria, así como una regulación positiva de la corteza de asociación límbica y sensorial. El sentido de un yo volitivo probablemente dependa de las mismas regiones que están reguladas negativamente en REM.

Los cambios cerebrales funcionales bajo la influencia de agonistas 5HT2A también se han estudiado cuidadosamente con resonancia magnética funcional y otras técnicas. Los agonistas 5HT2A como la psilocibina y el LSD producen consistentemente un conjunto de cambios cerebrales que implican una regulación negativa global de la actividad prefrontal dorsolateral (y tal vez parietal) y una regulación positiva de las áreas de asociación sensorial y las áreas emocionales límbicas. Este perfil de cambios cerebrales funcionales es notablemente similar a lo que ocurre en el sueño REM. Los sistemas de control ejecutivo más elevados, centrados en la corteza prefrontal dorsolateral, se relajan o se inhiben activamente, mientras que los centros de procesamiento sensorial y procesamiento emocional entran en una sobrecarga (Carhart-Harris et al., 2016: Muthukumaraswamy et al., 2013). La influencia de la actividad neuronal de la asociación sensorial de orden inferior y las regiones límbicas en las regiones de orden superior se ha mejorado drásticamente. Presumiblemente bajo estas condiciones cerebrales funcionales, los centros de procesamiento integrativo dentro de las regiones prefrontales orbitomediales se inundan con información sensorial muy altamente procesada.

En resumen, la afirmación de que 5HT2A desempeña un papel en el sueño REM aunque en gran medida circunstancial es probable, al menos hasta cierto punto, correcta. Pero ¿por qué la madre naturaleza arregla las cosas de esta manera? ¿Por qué crear un sistema de señalización o regulación (centrado en la señalización del receptor 5HT2A) que tiende a relajarse o inhibir activamente los sistemas de control de arriba hacia abajo mientras simultáneamente acelera los análisis sensoriales y emocionales hasta el punto de que surgen estados psicóticos? ¿Por qué presentar los resultados de estos análisis acelerados en forma de sueños?

Vamos a agregar una pieza más al rompecabezas del papel de los sistemas de señalización 5HT2A en el cerebro y el comportamiento humanos. Los científicos saben desde hace tiempo que los niveles de actividad de la serotonina se correlacionan con el estado social de los machos dominantes en las colonias de primates. Hasta cierto punto, cuanto más altos sean los niveles de actividad, mayores y más efectivos son los despliegues agresivos en estos machos primates. La estimulación del receptor 5-HT2A con psilocibina parece reducir el procesamiento del dolor social en asociación con cambios en la experiencia propia. Cuanto mayor es la alteración en el sentido de sí mismo, menos preocupaciones individuales sobre la exclusión social. Además, portar una versión del gen G-alelo para 5HT2AR aumenta considerablemente los efectos sociales positivos de la agresión y tener amigas en varones adolescentes. Aparentemente, la mayor actividad en los sistemas de señalización 5HT2A (hasta cierto punto) en estos varones adolescentes es mayor el éxito social de sus exhibiciones agresivas.

Si bien estos efectos de interacción cultura-gen pueden ayudar a explicar por qué existe el sistema 5HT2A, ¿nos ayuda a explicar por qué el sistema produce cambios tan dramáticos en la conciencia y el sentido del yo? Recuerde que los agonistas de 5HT2A producen una desactivación de los sistemas de control de orden superior y una liberación de la inhibición de los sistemas sensoriales y emocionales inferiores. Esa pérdida de control ejecutivo (disolución del ego) asociada con la desactivación de los sistemas prefrontales indudablemente libera impulsos agresivos y estos se reflejan en los sueños. Los sueños REM, particularmente aquellos con un alto número de elementos extraños en ellos, casi invariablemente expresan niveles intensos de agresión también, especialmente en los hombres. Aparentemente esa agresión puede ser utilizada por hombres adolescentes.

Referencias

Carhart-Harris RL, Erritzoe D, Williams T, Stone JM, Reed LJ, Colasanti A, Tyacke RJ, Leech R, Malizia AL, Murphy K, Hobden P, Evans J, Feilding A, Wise RG, Nutt DJ (2012) Neural correlatos del estado psicodélico según lo determinado por los estudios de fMRI con psilocibina. Proc Natl Acad Sci USA 109: 2138-2143.

Carhart-Harris RL y col. (2016) correlatos neuronales de la experiencia LSD revelada por neuroimagen multimodal. Proc Natl Acad Sci USA 113: 4853-4858.

Kraehenmann, R. (2017). Sueños y psicodélicos: comparación neurofenomenológica e implicaciones terapéuticas. Curr. Neuropharmacol. 15, 1032-1042. doi: 10.2174 / 1573413713666170619092629

Kraehenmann, R., Pokorny, D., Vollenweider, L., Preller, KH, Pokorny, T., Seifritz, E., et al. (2017). Los efectos de ensueño del LSD en las imágenes de vigilia en humanos dependen de la activación del receptor de serotonina 2A. Psychopharmacology 234, 2031-2046. doi: 10.1007 / s00213-017-4610-0

McNamara, P. (2004). Una psicología evolutiva del sueño y los sueños. Westport, CT: Praeger / Greenwood Press.

Muthukumaraswamy SD, Carhart-Harris RL, Moran RJ, Brookes MJ, Williams TM, Errtizoe D, Sessa B, Papadopoulos A, Bolderidge M, Singh KD, Feilding A, Friston KJ, Nutt DJ (2013) La desincronización cortical de banda ancha subyace al estado psicodélico humano. J Neurosci 33: 15171 – 15183.

Nichols DE (2004) Alucinógenos. Pharmacol Ther 101: 131-181.

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