Nuevo medicamento con valbenazina aprobado por la FDA para Tardive Dyskinesia

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Sin título, Victor Babeş (1911)
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Esta semana, la valbenazina se convirtió en el primer medicamento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de la discinesia tardía. Hoy, Psych Unseen responde algunas preguntas sobre la importancia de esta noticia.

¿Qué es la discinesia tardía?

"Disquinesia tardía" (TD) es un término médico que literalmente significa "movimientos anormales de inicio tardío" y se utiliza específicamente para describir un trastorno del movimiento involuntario causado por la exposición acumulativa a medicamentos antipsicóticos y otros fármacos relacionados (incluidos algunos antidepresivos y medicamentos utilizados para tratar las náuseas como proclorperazina (Compazine®) o metoclopramida (Reglan®)). La discinesia tardía es un riesgo para cualquier persona que tome este tipo de medicamentos, que se produce a una tasa de hasta 1-5% por año de exposición.

Aunque el término TD a veces se usa genéricamente para cualquier movimiento anormal relacionado con la medicina, se aplica de manera más correcta o precisa a movimientos "coreiformes" que se definen por su corta amplitud, irregularidad y espasmos. Estos movimientos típicamente ocurren en la cara inferior con chasquidos en los labios, protrusión de la lengua o movimientos de lado a lado de la mandíbula y también en las manos y los pies con los llamados movimientos de "tocar el piano" o "rasguear la guitarra" del dedos.

En la cultura popular, Michael J. Fox interpretó a un personaje con TD en el programa de televisión The Good Wife . Dado que los movimientos de DT pueden parecerse a los movimientos asociados con los medicamentos tomados para la enfermedad de Parkinson, escribir el desorden en su personaje le dio al programa una forma de dar cuenta de los propios movimientos del actor.

En el mejor de los casos, TD desfigura y estigmatiza; en el peor de los casos, puede afectar la función motora, el habla y hasta la respiración (aunque en general no es potencialmente mortal). La discinesia tardía se trata mejor mediante la prevención, minimizando la exposición innecesaria a medicamentos antipsicóticos y recetando los medicamentos antipsicóticos de "segunda generación" más nuevos que parecen tener un riesgo menor en comparación con los medicamentos más antiguos. Sin embargo, una vez que ocurre, a menudo es irreversible y nunca ha habido un medicamento aprobado específicamente por la FDA para el tratamiento de TD.

¿Qué es la valbenazina?

La valbenazina es un "inhibidor vesicular del transportador de monoaminas 2 (VMAT2)" que actúa al disminuir la liberación de dopamina "presináptica", por lo que en general hay menos dopamina presente en el espacio entre los extremos de las neuronas donde se comunican entre sí. Dado que TD ha sido conceptualizado como causado por la exposición a largo plazo a antipsicóticos que bloquean la transmisión de dopamina entre las neuronas, resultando en un estado de "hipersensibilidad" a la dopamina, se pensó que los efectos de la valbenazina sobre la liberación de dopamina podrían disminuir los efectos de esa supersensibilidad. Además, es posible que al disminuir la liberación de dopamina, la valbenazina pueda ayudar con los síntomas psicóticos, que es más probable que ocurra cuando hay "demasiada" dopamina entre las neuronas, como cuando alguien usa cocaína o metanfetaminas, o cuando los pacientes con enfermedad de Parkinson tomar dopamina como medicamento en forma de L-dopa.

Valbenazine no es el primer inhibidor de VMAT2 en ser aprobado por la FDA, es solo el primer inhibidor de VMAT2 aprobado para el tratamiento de TD. La tetrabenazina (nombre comercial Xenazine®) y deutetrabenazina (nombre comercial Austedo®) son otros dos inhibidores de VMAT2 ya aprobados por la FDA para la enfermedad de Huntington (un trastorno genético que, como TD, también incluye movimientos coreiformes). Se anticipa que la deutetrabenazina también será aprobada para el tratamiento de la TD a finales de este año. Mientras tanto, mientras que la valbenazina acaba de ser aprobada por la FDA, aún no ha sido liberada por la compañía que la fabrica. Se prevé que Neurocrine Biosciences liberará valbenazina en un futuro próximo bajo el nombre comercial Igrezza®.

¿Qué dice la evidencia sobre la valbenazina como tratamiento para la discinesia tardía?

El principal estudio que dio como resultado la aprobación de valbenazina por la FDA fue publicado recientemente en línea en el American Journal of Psychiatry . 2 El estudio fue un ensayo de 6 semanas, doble ciego, controlado con placebo con dos dosis diferentes de valbenazina (40 mg / día y 80 mg / día) agregado al tratamiento existente con otros medicamentos psiquiátricos. Los sujetos del estudio estaban compuestos por 225 adultos con enfermedad mental pero síntomas psiquiátricos estables y un diagnóstico de TD. El resultado principal del estudio fue la puntuación total en la Escala de Movimiento Involuntario Anormal (AIMS, por sus siglas en inglés), utilizada para cuantificar la gravedad de TD.

Al final de las 6 semanas, los sujetos tratados con valbenazina 80 mg / día lo hicieron significativamente mejor que los tratados con placebo en términos de mejoría en su puntaje AIMS. En promedio, los sujetos con la dosis más alta de valbenazina mejoraron en aproximadamente 3 puntos en el AIMS y alrededor del 40% de esos sujetos tuvieron al menos una reducción del 50% en la puntuación AIMS.

Los efectos secundarios fueron leves, y la sedación y la sequedad bucal fueron los únicos eventos adversos que ocurrieron en más del 5% de los sujetos que recibieron valbenazina. La ideación suicida se informó en una pequeña minoría de los sujetos tratados, pero fue menos frecuente de lo que fue para los pacientes tratados con placebo.

¿El hype que rodea valbenazine se merece?

En un ensayo clínico, la "significación estadística" es la referencia estándar para determinar si un nuevo tratamiento es mejor que ningún medicamento (placebo). En este estudio, se obtuvo significación estadística para la dosis más alta de valbenazina, pero la mejoría promedio en DT medida por el AIMS fue modesta en solo 3 puntos, dejando abierta la cuestión de si ese grado de cambio es "clínicamente significativo" o probable tener un impacto significativo en los síntomas de TD.

Los autores del estudio comentan sobre esta cuestión en su discusión, pero la significación clínica solo puede ser respondida realmente a nivel de un individuo, no según los promedios del estudio. Por ejemplo, el puntaje AIMS promedio para los sujetos de estudio fue de aproximadamente 10. Con una puntuación total en el AIMS que puede oscilar entre 0 y 28 en gravedad, una mejora promedio de 3 puntos podría tener una significación clínica cuestionable y, de hecho, la mayoría de los pacientes en el más alto la dosis de valbenazina solo mejoró en un 10-30% en el AIMS. Pero esos promedios no tienen en cuenta las respuestas individuales, como se mencionó, el 40% de los tratados con la dosis más alta de valbenazina mejoró en un 50% y algunos mejoraron hasta en un 60-90%. Ese tipo de respuesta es mucho más probable que sea clínicamente significativo.

Tetrabenazina y deutetrabenazina, los otros inhibidores de VMAT2 aprobados por la FDA, llevan "advertencias de recuadro negro" de suicidio y depresión entre pacientes con la enfermedad de Huntington, por lo que el efecto de la valbenazina en los síntomas psiquiátricos se supervisó de cerca en este estudio. Como ya se señaló, la tendencia suicida no se produjo con mayor frecuencia en sujetos tratados con valbenazina en comparación con el placebo y ningún paciente informó la depresión como efecto secundario. Los puntajes que medían los cambios en el estado de ánimo y los síntomas psicóticos no empeoraron con el tratamiento activo. La evidencia preliminar de este ensayo a corto plazo sugiere que la valbenazina es relativamente segura para los pacientes con enfermedad mental.

¿Todos los pacientes con discinesia tardía merecen una prueba de valbenazina?

Para los psiquiatras y otros médicos que prescriben, la decisión de comenzar un nuevo medicamento siempre se basa en un análisis de riesgos y beneficios potenciales. Aunque el impacto de la valbenazina en la TD para el paciente promedio parece ser modesto, los pacientes con TD clínicamente significativa merecen una prueba de valbenazina siempre que los riesgos conocidos sigan siendo mínimos. Si la especulación de que la valbenazina podría tener un efecto saludable sobre los síntomas psicóticos resulta ser cierta, entonces eso proporcionaría un fundamento adicional para probar la valbenazina como una opción de tratamiento adicional para las personas con TD.

Al decidir si probar un nuevo medicamento, también es importante considerar cómo se compara con otras opciones de tratamiento. Si bien ningún otro medicamento ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la TD, algunos se han mostrado prometedores y algunos se usan rutinariamente mediante la prescripción "off-label". Por ejemplo, la medicación antipsicótica clozapina parece ser efectiva para TD y en particular para una variante llamada "distonía tardía". Debido a sus efectos secundarios graves y potencialmente mortales, la clozapina solo está aprobada por la FDA para pacientes con "tratamiento refractario" esquizofrenia que no ha respondido a otros medicamentos antipsicóticos. Para pacientes con esquizofrenia refractaria al tratamiento que tienen síntomas psicóticos persistentes y preocupantes y que también padecen DT, la clozapina debe considerarse como una opción de tratamiento. Cómo se puede comparar la clozapina con la valbenazina para el tratamiento de TD requiere un estudio directo de "cabeza a cabeza".

Tetrabenazina y deutetrabenazina son otros inhibidores de VMAT2 aprobados por la FDA para la enfermedad de Huntington, pero a diferencia de la valbenazina, no están aprobados para TD y tienen advertencias de "caja negra" que deben considerarse al sopesar los riesgos frente a los beneficios potenciales.

El número de pacientes con TD que deberían recibir una prueba de valbenazina es literalmente la "pregunta del millón de dólares". La valbenazina aún no se ha liberado, pero como cualquier medicamento nuevo, probablemente sea costoso en lo que respecta al mercado. Recomendar la valbenazina para un paciente individual es una decisión relativamente fácil de tomar para un médico, pero dentro del alcance más amplio de la atención médica, el costo financiero de un nuevo medicamento debe sopesarse frente a sus modestos beneficios promedio. Aunque la prevalencia de TD no se ha cuantificado adecuadamente, la gran cantidad de personas en los EE. UU. Tratadas con medicamentos antipsicóticos por una razón u otra sugiere que el número de personas con TD se puede medir en cientos de miles (un estudio informó una tasa de hasta 1.8 por 1000 individuos 2 ). Eso significa que el mercado potencial para la valbenazina es considerable, especialmente si algunos médicos comienzan a usar valbencina "off-label" no solo para el tratamiento de TD, sino también para la prevención. El tamaño potencial del mercado para la valbenazina es la razón por la cual una compañía farmacéutica se ha tomado la molestia y el gasto de desarrollar el primer tratamiento aprobado por la FDA para TD, pero deja abierta la cuestión del impacto financiero de comenzar un número tan grande de pacientes en una nueva droga. Los sistemas de salud, las compañías de seguros y las agencias gubernamentales tendrán que reflexionar sobre esto en los próximos meses.

El autor informa que no hay conflictos de intereses relacionados con el tema de este blogpost, incluida la afiliación con Neurocrine Biosciences o cualquier otra compañía farmacéutica.

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