El efecto Ripley: Intrusos alienígenas en el útero

Original cartoon by Alex Martin
Fuente: Caricatura original de Alex Martin

En cualquier mamífero placentario, un sistema inmune afinado protege su cuerpo contra la invasión. La detección de proteínas extrañas desencadena el rechazo. Sin embargo, la mitad de los genes de un feto en el útero de la madre proviene del padre, produciendo muchas proteínas distintivas. ¿Por qué el cuerpo de la madre tolera esta presencia alienígena? El feto de alguna manera evita sus defensas inmunológicas, evitando el rechazo. Peter Medawar, el padre de la inmunología, notó por primera vez esta paradoja inmunológica en 1953. Dibujó un paralelo directo entre un feto y un "aloinjerto" trasplantado -un tejido u órgano entero- de otro individuo, estimulando un enorme cuerpo de investigación sobre el pasado seis décadas.

Pero la similitud entre un feto y un trasplante va solo hasta ahora. Tanto la madre como el feto tienen un interés personal en el embarazo, por lo que implica más que aceptación o rechazo. En cambio, se llega a un compromiso entre nutrir al feto y evitar la invasión fuera de control. La relación madre-feto implica una estrecha cooperación, con una interacción única en la placenta entre las células fetales y los glóbulos blancos de la madre. Pero, a pesar de los muchos avances, las revisiones de Ashley Moffett y Charlie Loke en 2004 y 2006 revelaron que la paradoja inmunológica aún aguarda una resolución adecuada.

Evolución de la placenta

Adapted from an illustration in Martin (1990)
Diagrama de membranas fetales en un mamífero placentario: Abreviaturas: C = corion; V = saco vitelino; Al = alantois; Am = amnion; E = embrión.
Fuente: Adaptado de una ilustración en Martin (1990)

Como su nombre indica, todos los mamíferos placentarios tienen una placenta bien desarrollada que sirve como la principal interfaz entre la madre y el feto. De las cuatro membranas fetales que sirven para diferentes funciones, la más externa, el corion, siempre encierra todo el sistema. Como la barrera externa en contacto con el útero, necesariamente se involucra en cualquier resistencia a las defensas inmunológicas de la madre. Pero la placenta muestra una variación intrigante. Por un lado, hay un amplio espectro de diferentes tipos; por otro lado, cada grupo principal (orden) de mamíferos generalmente se caracteriza por un solo tipo, lo que indica un compromiso temprano con las condiciones ancestrales. El reconocimiento de tres tipos básicos de placenta por Otto Grosser hace más de un siglo ha demostrado su valor: no invasivo, moderadamente invasivo o altamente invasivo. A diferencia de los tipos invasivos, no se produce una ruptura del revestimiento interno del útero en una placenta no invasiva. En una placenta altamente invasiva, la sangre materna entra directamente en contacto con el corion. Tomando ejemplos entre órdenes de mamíferos placentarios, la placenta no es invasiva en mamíferos con pezuñas pares (artiodáctilos) y dedos extraños (perisodáctilos), moderadamente invasivos en carnívoros y elefantes, y altamente invasivos en roedores y conejos. La variación dentro de una orden usualmente involucra tipos moderadamente o altamente invasivos. Pero los primates son una sorprendente excepción: la placenta no invasiva de lémures y lémures es completamente diferente a la placenta altamente invasiva de los tarseros y primates superiores.

Adapted from an illustration in Martin (1990)
Diagrama de 3 tipos básicos de placenta, según el grado de invasión del útero. Los tejidos fetales (rosa pálido) y los tejidos maternos (rosa oscuro) siempre están separados por el corion. Las glándulas uterinas (azules), que producen "leche uterina", se desarrollan mejor en especies con placenta no invasiva y proporcionan una fuente alternativa de nutrientes fetales.
Fuente: Adaptado de una ilustración en Martin (1990)

Se han realizado muchos intentos para rastrear la evolución de la placenta. Durante varias décadas, una noción dominante fue que la eficacia de la placenta aumenta a medida que se vuelve más invasiva, ya que la reducción de las barreras entre la sangre materna y fetal favorece el intercambio. Por lo tanto, se considera que una placenta no invasiva es menos eficiente y más primitiva. Sin embargo, he argumentado durante mucho tiempo que esta interpretación es errónea. Para citar solo un problema: los delfines, que ahora se sabe que son parientes cercanos de los hipopótamos, anidados entre artiodáctilos, tienen una placenta no invasiva supuestamente "ineficiente" y muestran un crecimiento fetal rápido, incluido el desarrollo de un cerebro particularmente grande. Como los árboles de ADN de base amplia para los mamíferos placentarios se volvieron cada vez más disponibles después de 2001, rápidamente surgió un nuevo consenso revolucionario. Cuatro estudios independientes (incluido el mío) concluyeron que una placenta ancestral no invasiva era altamente improbable porque se requerirían muchos más cambios en la evolución posterior. Una condición moderadamente invasiva en los mamíferos placentarios ancestrales requiere el menor cambio evolutivo. Llegué a la conclusión de que una explicación para la evolución de los tipos de placenta alternativa debe residir en las compensaciones entre la invasión del útero y la superación de las defensas inmunológicas.

Errores en el genoma

Originalmente se pensó que el ADN en un núcleo celular consistía en largas secuencias de genes, cada uno codificando una proteína particular. Sorprendentemente, gradualmente emergió que el ADN de mamífero consiste predominantemente en secuencias no codificantes llamadas "ADN basura" porque la mayoría de ellas no tienen una función conocida. En el genoma humano, por ejemplo, solo el 1% de las secuencias de ADN codifican alrededor de 25,000 genes, mientras que otro 7% puede estar asociado con la función del gen de alguna manera. Del 92% restante, los "genes de salto" (elementos móviles) constituyen casi la mitad del genoma humano, y alrededor de un sexto de estos se derivan de retrovirus en su mayoría inactivos. Un retrovirus invasor inserta ADN en el genoma del huésped e inicialmente puede ser muy peligroso. Pero la especie huésped toma control gradualmente y con el tiempo las secuencias insertadas típicamente degeneran y se someten a una reorganización extensa. Solo los retrovirus más recientes están intactos y activos, un ejemplo bien conocido es el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) responsable del SIDA.

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), through National Institutes of Health (NIH) [Public domain, via Wikimedia Commons]
Estructura del VIH, un retrovirus típico. El gen gag codifica un precursor de la caparazón, el gen pol produce enzimas que convierten el ARN viral en ADN para su inserción en el genoma del huésped (transcriptasa inversa e integrasa), y el gen env codifica la proteína de superficie en la envoltura del virus.
Fuente: Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), a través de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) [Dominio público, a través de Wikimedia Commons]

Los genes saltados que entran en la línea germinal se transmiten de una generación a otra. Aunque comúnmente son descartados como meros "parásitos genéticos", la evidencia acumulada indica que algunos (especialmente los retrovirus) han sido reclutados repetidamente para funciones beneficiosas. Un genoma de retrovirus típico incluye solo 3 genes: un gen gag que codifica un precursor de constituyentes de cubierta viral, un gen pol que coordina la producción de componentes necesarios para convertir el ARN viral en ADN para su inserción en el genoma del hospedador y un gen env que codifica moléculas de proteína incrustado en el sobre externo del virus. Durante el tiempo evolutivo, las sucesivas amplificaciones retrovirales generan familias de secuencias repetidas. En ciertos casos raros, los genes retrovirales individuales se han conservado durante millones de años, mientras que las secuencias restantes se han degenerado. La retención de un único gen funcional de origen retroviral en un grupo de especies relacionadas indica un beneficio selectivo para los huéspedes.

Genes virales en la placenta

En un gran avance, se descubrió que los genes env de los retrovirus se han "capturado" repetidamente para cumplir funciones clave en la placenta de mamíferos. Los genes específicos de placenta que codifican proteínas de envoltura, en cada caso derivados de miembros de diferentes familias de retrovirus, se han identificado en los genomas de mamíferos que pertenecen a varios grupos diferentes. Las proteínas envolventes de retrovirus juegan un papel esencial durante la infección a través de la fusión con la membrana de la célula huésped. Además, los experimentos han demostrado que esas proteínas también suprimen la respuesta inmune del huésped. La evolución convergente ha ocurrido en varios grupos de mamíferos para "domesticar" genes env de retrovirus (renombrados como sincitinas ) y explotar sus propiedades de fusión e inmunosupresión en la placenta. Entre los primates superiores, un gen sintsitina aparece solo en los monos, simios y humanos del Viejo Mundo, mientras que otro ocurre también en los monos del Nuevo Mundo. Así que este último ya estaba presumiblemente presente en el ancestro común inicial de todos los primates superiores, mientras que el primero surgió más tarde solo en la rama del Viejo Mundo. La evidencia de la "selección purificadora" que actúa sobre ambos genes apunta a una función importante. En desarrollos separados, las capturas de genes de sincitina que codifican proteínas de envoltura retrovirales en la placenta se han producido dos veces en el grupo de ratones roedores, una vez en conejos y liebres, una vez en carnívoros y una vez en diez. Además, varios rumiantes que van desde las vacas a las jirafas, pero no a otros artiodáctilos, tienen un gen de sincitina específico de la placenta . Aunque los artiodáctilos generalmente tienen una placenta no invasiva, en los rumiantes el gen sincitina está involucrado en un proceso muy limitado de fusión celular.

Modified version of a tree in Cornelis et al. (2014).

Árbol evolutivo simplificado de los mamíferos placentarios, que muestra los principales tipos de placenta (azul = no invasivo, naranja = moderadamente invasivo, rojo = altamente invasivo). Los triángulos malva invertidos indican 8 inserciones independientes de genes de sincitina en al menos 6 linajes diferentes.

Fuente: versión modificada de un árbol en Cornelis et al. (2014).

Todos los genes de sincitina identificados hasta la fecha fueron capturados mucho después del origen de los mamíferos placentarios, por lo que no nos dicen nada sobre la condición ancestral inicial. Con el objetivo de llenar este vacío, Lavialle y sus colegas propusieron que la aparición de mamíferos placentarios estuvo acompañada de la captura de un gen env retroviral original que posteriormente fue reemplazado en varios linajes mediante la captura de genes env diferentes después de sucesivas infecciones independientes por nuevos retrovirus. Una implicación lógica es que la evidencia de "sincitinas perdidas" debería estar presente en los genomas de los mamíferos placentarios. Evidencia preliminar, de hecho, se ha encontrado en otro gen de proteína de envoltura retroviral en el genoma humano; pero se necesita una confirmación adicional para completar la historia.

Claramente hay mucho más por descubrir. Pero lo que ya sabemos proporciona una clara ilustración de la forma en que funciona la evolución. Mediante el "retoque", el material existente (en este caso, los genes de la envoltura viral) puede modificarse para nuevos fines. Además, si se produce una nueva función valiosa, como en la expresión de genes virales "capturados" en la placenta para la fusión celular y la inmunosupresión, esa modificación evolutiva puede tener lugar independientemente en varios linajes diferentes. Y todo esto demuestra que el hecho es realmente más extraño que la ciencia ficción.

Referencias

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Lavialle, C., Cornelis, G., Dupressoir, A., Esnault, C., Heidmann, O., Vernochet, C. y Heidmann, T. (2013) Paleovirology de 'sincitinas', genes env retrovirales exigen un papel en placentación. Transacciones filosóficas de la Royal Society of London B 368, art. No. 20120507 : 1-10.

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