ADN marcado y cómo podría sanar

¿Qué hace para la resiliencia?

Digamos que tomas dos ratones aparentemente similares y los humillas. Uno se vuelve sumiso y ansioso. El otro continúa comportándose normalmente. ¿Qué distingue a los dos?

Los investigadores han realizado este experimento, tomando ratones pequeños normales y exponiéndolos a ratones grandes y agresivos en un modelo llamado "derrota social". Los ratones derrotados se encuentran luego junto a los ratones agresivos. La mayoría de los ratones pequeños muestran signos de lo que parece ser ansiedad, depresión y bajo estatus. Por el resto de sus vidas, diferirán incluso a los ratones acompañantes con los que se habían visto antes.

Pero algunos de los ratones pequeños no cambian, incluso después de días de exposición a los grandes matones. Y los ratones pequeños, ansiosos e imperturbables, no son simplemente similares, son genéticamente idénticos.

Por supuesto, los gemelos genéticamente idénticos no son indistinguibles. A través de los caprichos del desarrollo muy temprano – el movimiento aleatorio de las moléculas, los cambios relacionados con la posición en el útero, las diferencias en la nutrición – en el momento del nacimiento, los gemelos difieren ligeramente. Sus segmentos de ADN muestran niveles variables de actividad.

Los científicos ahora pueden medir estas diferencias, utilizando chips de microarray de ADN que comparan miles de genes, secciones de genes o indicadores de la actividad de genes. La investigación muestra que los ratones con la misma secuencia de ADN en cada cromosoma son epigenéticamente distintos.

La epigenética se refiere a la expresión génica que se deriva de la experiencia. Prometí en una publicación anterior transmitir algo de lo que había aprendido sobre la epigenética en una sesión celebrada en la reciente reunión anual de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría. Gran parte de lo que se informó no era nuevo; los resultados del experimento clave se publicaron hace dos años en Nature Neuroscience, por Nadia Tsankova, que trabaja en el laboratorio de Eric Nestler en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas. En las reuniones, Nestler informó sobre el progreso posterior.

Lo que sigue es un material razonablemente difícil, en parte porque estoy comprimiendo información compleja; en parte porque no soy un experto en este campo y, por lo tanto, carezco de la capacidad de simplificar. (Los lectores pueden señalar cualquier error que haya cometido). Si se salta las oraciones que no comprende, es probable que todavía tenga la esencia. Así que aquí va:

Al mirar solo el ADN, parecemos ser criaturas simples. En relación con los gusanos, los mamíferos tienen solo una vez y media el ADN. Pero parte de lo que nos diferencia a nosotros (y a los roedores) es que tenemos muchas secuencias "basura" o no codificadoras, del orden de cien veces más que las de los gusanos. Este exceso permite un mayor plegamiento de ADN y las proteínas de cromatina asociadas que componen nuestros cromosomas. Mostramos algunos genes para que los mensajeros puedan unirse a ellos. Otros genes permanecen ocultos en pliegues.

En algunos casos, esta expresión o represión está regulada por la unión de pequeñas sustancias químicas a las partes expuestas del complejo de ADN, para los químicos en el grupo, a través de la desacetilación y la metilación de las colas de histonas. Estas alteraciones afectan si los genes están activos o inactivos.

En el modelo de ratón, la metilación de la cola de histona evita que la célula produzca factores que permitan la creación de nuevas células y la formación de nuevas conexiones celulares. Para aquellos que están familiarizados con la teoría de la depresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) (lo delineo en Contra de la depresión), la metilación suprime la producción de BDNF y por lo tanto actúa contra la resiliencia.

Los científicos sabían que debían considerar este proceso porque cuando compararon matrices de genes en los ratones derrotados y resistentes, los investigadores encontraron diferencias en la metilación de una parte de un gen que regula la producción de BDNF.

En teoría, si puede prevenir o revertir la metilación de las partes clave del complejo de ADN, evitará los efectos de la intimidación o hará que el tímido ratón vuelva a ser habitualmente negrita. Los antidepresivos convencionales tienen este efecto, casi. Si usted trata a los ratones intimidados con imipramina, uno de los antidepresivos más antiguos, obtiene un retorno de la producción de BDNF y, con ello, audacia normal. (Se producen resultados similares en otros experimentos con los antidepresivos más nuevos, los ISRS, como Paxil y Prozac.) Pero la imipramina no anula por completo el daño inicial; en cambio, induce una compensación neuroquímica. En un nivel epigenético, los ratones tratados con antidepresivos todavía tienen las marcas de la derrota social.

Y el cambio epigenético puede ser un cambio heredable dentro del cerebro del ratón. Cuando el ratón crea nuevas células nerviosas, también tendrán ADN plegado en una forma que mantenga la timidez. La derrota social es un cambio ambiental que tiene un efecto genético, dentro del ratón dado, aunque, por supuesto, no en su esperma o sus huevos. La experiencia inicial parece marcar el cerebro para siempre.

En las reuniones, Nestler y otros informaron sobre los intentos de inducir efectos antidepresivos más directos (o anti timidez). En lugar de imipramina, los investigadores analizaron los "inhibidores de la histona deacetilación (HDAC)". Algunos de estos medicamentos se utilizan en el tratamiento del cáncer. Algunos medicamentos psiquiátricos, como el ácido valproico (Depakote), que se usa en el trastorno bipolar, también son inhibidores de HDAC. Pero algunos de los inhibidores de HDAC infundidos en cerebros de ratones están relacionados con la lesión específica inducida por la derrota social. Los inhibidores de HDAC parecen funcionar como antidepresivos y, en algunos casos, más eficazmente que los medicamentos convencionales; en particular, la combinación de Prozac y un inhibidor de HDAC fue más reconstituyente que administrar Prozac solo. Los cambios genéticos directos (a través de genes introducidos a través de virus) pueden tener resultados similares, creando ratones resistentes.

He escrito extensamente sobre la frustración en psiquiatría que durante décadas no hemos visto un enfoque verdaderamente novedoso para el tratamiento de la depresión, que vaya más allá de los neurotransmisores. La investigación epigenética apunta en una nueva dirección, mirando dentro de la célula e incluso más allá del gen, a la modulación génica bastante simple: la adición o sustracción de una sustancia química en uno o dos sitios.

Está muy lejos de las drogas o genes infundidos en los cerebros de ratones a intervenciones que podrían funcionar en humanos. Pero los estudios epigenéticos sugieren un modelo original de daño social, que muestra cómo la adversidad podría alcanzar dentro del cerebro y cicatrizar el gen dentro de la célula nerviosa. La investigación también apunta hacia un futuro médicamente emocionante, aunque éticamente complejo, en el cual una persona traumatizada podría ser restaurada al estado neurobiológico de sus gemelos resistentes.

Eso es todo por ahora. Espero publicar publicaciones posteriores y más breves que aclararán la perspectiva epigenética sobre el funcionamiento normal y la enfermedad mental.

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